Trong giai đoạn đầu của Chiến tranh thế giới thứ hai, Saint-Exupéry vẫn tiếp tục vừa viết văn vừa tiến hành những chuyến bay trinh sát cho Không quân Pháp (Armée de l'Air). Ngày 23 tháng 5 năm 1940, từ trên máy bay, ông đã chứng kiến đoàn xe tăng Đức (panzer) tấn công vùng Arras của nước Pháp [2]. Năm 1942, sau khi chính phủ Pháp đầu hàng Đức Quốc xã, nhà văn bay sang Mỹ và sống ở Asharoken trên bờ biển phía Bắc của Long Island và sau đó là Thành phố Québec [3].

Sau thời gian ở Bắc Mỹ, Saint-Exupéry trở về châu Âu chiến đấu cho Chính phủ tự do Pháp trong một phi đội vùng Địa Trung Hải. Ngày 31 tháng 7 năm 1944, ông lái chiếc máy bay kiểu P-38 Lightning mang số hiệu F-5B-1-LO, cất cánh từ một căn cứ trên Đảo Corse với nhiệm vụ thu thập thông tin về quân Đức ở thung lũng sông Rhone. Người ta không bao giờ còn nhìn thấy ông quay về. Một phụ nữ được ghi nhận đã nhìn thấy một chiếc máy bay rơi vào trưa ngày 1 tháng 8 ở gần Vịnh Carqueiranne; thi thể một quân nhân mặc quân phục Pháp cũng được tìm thấy vài ngày sau đó và được chôn cất ở Carqueiranne vào tháng 9.

Năm 1998, một người đánh cá được ghi nhận đã tìm thấy chiếc vòng tay bằng bạc của Saint-Exupéry trên biển phía Đông đảo Riou, Nam Marseille. Thoạt đầu người ta nghĩ rằng đây là một trò lừa, nhưng cuối cùng chiếc vòng được kiểm tra và xác nhận thực sự là của nhà văn. Nó được khắc tên vợ của Antoine và mắc vào một mảnh quân phục phi công của Saint-Exupéry. Ngày 7 tháng 4 năm 2004, các nhà nghiên cứu thuộc Cơ quan khảo cổ dưới nước Pháp đã xác nhận mảnh vụn của một chiếc P-38 Lightning được tìm thấy dưới đáy biển ngoài khơi Marseille năm 2000 là thuộc chiếc máy bay mất tích của Saint-Exupéry.

Trong hơn 50 năm kể từ ngày Saint-Exupéry mất tích, nguyên nhân chiếc máy bay bị tai nạn nằm trong vòng nghi vấn. Rất nhiều ý kiến cho rằng chiếc máy bay trinh sát này đã bị máy bay Đức bắn hạ. Tuy nhiên, ghi chép của quân đội Đức không cho thấy bất cứ chiếc máy bay nào bị bắn hạ ở vùng biển Địa Trung Hải vào ngày 31 tháng 7 và mảnh vụn của chiếc P-38 cũng không hề có dấu vết của một cuộc không chiến. Vì vậy, cũng có thể Saint-Exupéry đã gặp trục trặc kỹ thuật với chiếc máy bay của ông, thậm chí có người (như thợ lặn Luc Vanrell, người tìm thấy mảnh vỡ của chiếc P-38) cho rằng nhà văn đã tự sát. Cần biết thêm rằng Saint-Exupéry có ít kinh nghiệm với hệ thống dưỡng khí của chiếc máy bay và có thể là dưỡng khí đã hết trước khi phi công kịp quay về căn cứ.

Chỉ đến khi tìm thấy những mảnh vỡ của một chiếc máy bay Messerschmitt của Đức tìm thấy ngoài khơi Marseille, người ta mới lại điều tra về phía nước Đức. Cựu phi công của chiếc Messerschmitt, Horst Rippert, xác nhận đã bắn rơi một chiếc Lightning P-38 ở gần Marseille. Viên phi công nói rằng ông đã "luôn luôn hi vọng chiếc máy bay bị bắn rơi không phải là của Saint-Exupéry", vì "thời trẻ, chúng tôi đã đọc tất cả các tác phẩm của ông và chúng tôi yêu mến vô cùng những quyển sách đó". Kết quả đợt điều tra được Luc Vanrell và nhà báo Jacques Pradel tường thuật trong cuốn Saint-Exupéry, l’ultime secret (Saint-Exupéry, bí mật cuối cùng) do Nhà xuất bản Rocher phát hành ngày 20 tháng 3 năm 2008.[4]